隨著中國(guó)疫苗監(jiān)管體系順利通過世衛(wèi)組織（WHO）認(rèn)證，國(guó)際疫苗市場(chǎng)也向中國(guó)敞開了大門，但是，這并不是相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的疫苗產(chǎn)品走出國(guó)門的充分條件。
事實(shí)上，只有通過資格預(yù)審，企業(yè)才能參與WHO的競(jìng)標(biāo)。
關(guān)于中國(guó)疫苗企業(yè)如何才能通過資格預(yù)審，獲得WHO訂單的問題，WHO專家NoraDellepiane博士介紹道，對(duì)疫苗企業(yè)進(jìn)行資格預(yù)審，是WHO向聯(lián)合國(guó)（UN）相關(guān)采購(gòu)機(jī)構(gòu)提供的一項(xiàng)服務(wù)。
WHO需要對(duì)需采購(gòu)疫苗的質(zhì)量安全性和有效性方面提供獨(dú)立的意見，確保候選疫苗符合WHO建議，適合目標(biāo)人群。同時(shí)產(chǎn)品要有適當(dāng)?shù)慕臃N程序，并滿足免疫規(guī)劃的需求，確保持續(xù)符合既定的產(chǎn)品規(guī)格并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
據(jù)了解，在國(guó)外，由于疫苗的用途和渠道與國(guó)內(nèi)情況有很大差別，所以對(duì)在國(guó)內(nèi)已獲得上市許可的中國(guó)疫苗生產(chǎn)企業(yè)而言，要順利開拓國(guó)際市場(chǎng)，必須符合資格預(yù)審的需要。
WHO專家表示：“資格預(yù)審的目的是確保疫苗符合世衛(wèi)組織的要求和聯(lián)合國(guó)招標(biāo)規(guī)格，使目標(biāo)人群相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，以及免疫接種程序和免疫劑量，與使用該疫苗的發(fā)展中國(guó)家的國(guó)家免疫規(guī)劃相兼容，并且該生產(chǎn)企業(yè)要具備在同一時(shí)間共同管理其他疫苗的能力。”
由于WHO的資格預(yù)審與國(guó)內(nèi)的上市許可有很多不同之處，因此，應(yīng)對(duì)疫苗出口預(yù)審，相關(guān)企業(yè)必須盡快了解上述區(qū)別。具體而言，企業(yè)必須在改善質(zhì)量管理方面加強(qiáng)兩大重點(diǎn)工作。
[重點(diǎn)一]臨床評(píng)估數(shù)據(jù)管理
世界上任何一個(gè)國(guó)家都把疫苗作為最需要嚴(yán)格監(jiān)管的產(chǎn)品之一，但是，WHO在對(duì)于疫苗的臨床評(píng)估和上市許可的臨床評(píng)估有其獨(dú)特之處，WHO不會(huì)重復(fù)NRA（本國(guó)疫苗監(jiān)管機(jī)構(gòu)）所起的作用，這一點(diǎn)也是企業(yè)準(zhǔn)備上報(bào)時(shí)特別需要注意的地方。
WHO需要企業(yè)回答的問題很多。例如，不同的毒種、不同地理區(qū)域、不同人群的臨床數(shù)據(jù)。由于使用人群廣泛，企業(yè)還需要提供早產(chǎn)兒、營(yíng)養(yǎng)不良兒童、免疫缺陷兒童（包括HIV陽性），以及患有其他疾病（如瘧疾、寄生蟲病）人群的臨床研究數(shù)據(jù)。
與此同時(shí)，相關(guān)企業(yè)還須對(duì)參加資格預(yù)審的疫苗與其他疫苗的相互作用、與藥品的相互作用，以及對(duì)母乳喂養(yǎng)、母體免疫的影響開展研究，并提交臨床數(shù)據(jù)。
此外，資格預(yù)審的臨床評(píng)估時(shí)間相比上市許可要更長(zhǎng)一些。因?yàn)閷?duì)疫苗進(jìn)行資格預(yù)審的臨床評(píng)估時(shí)，該疫苗通常已經(jīng)上市，可能已獲得了更多關(guān)于效力/免疫原性和有效性的數(shù)據(jù)。鑒于此，企業(yè)需要在更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤中，通過Ⅳ期臨床、自發(fā)性AEFI報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告等方式進(jìn)行上市后的安全性檢測(cè)，并及時(shí)做好數(shù)據(jù)更新管理。
在臨床評(píng)估方式上，WHO通常會(huì)邀請(qǐng)內(nèi)部人員（MD、流行病學(xué)專家）和數(shù)位外部顧問，對(duì)產(chǎn)品摘要文件PSF（第8章）、臨床前數(shù)據(jù)、臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果、上市后監(jiān)測(cè)PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并確認(rèn)結(jié)果。一般情況下，WHO不會(huì)查閱臨床試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)，但如果企業(yè)提供的數(shù)據(jù)存在疑點(diǎn)，WHO會(huì)要求企業(yè)提供相關(guān)數(shù)據(jù)以供評(píng)估之用。
鑒于此，企業(yè)在向WHO提交上述資料之前，應(yīng)在以下幾方面改善臨床數(shù)據(jù)的管理。
首先，申請(qǐng)單位需提供表格式的臨床研究計(jì)劃摘要（包含1個(gè)或多個(gè)表格），其中包含臨床研究中可能已發(fā)生了變更的關(guān)鍵參數(shù)。
其次是臨床試驗(yàn)信息。除前述要求外，對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的要求還包括：最終批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案（應(yīng)標(biāo)明試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)和NRA批準(zhǔn)的日期，在WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)的證明）。
再次，用于申請(qǐng)的安全性文件要提供上市后藥物警戒計(jì)劃的提綱。
最后，在產(chǎn)品摘要文件審核的過程中，對(duì)PSF的完整性以及格式內(nèi)容是否符合要求進(jìn)行審查。文件完整性審查包括臨床研究的摘要、藥物警戒計(jì)劃。在此階段，還會(huì)對(duì)該疫苗是否適合目標(biāo)使用地區(qū)的免疫接種有一定要求。
對(duì)于中國(guó)相關(guān)企業(yè)來說，也許疫苗在上市的時(shí)候沒有進(jìn)行過不同人群的臨床試驗(yàn)，或上市后的臨床情況跟蹤，但這并不妨礙企業(yè)通過預(yù)認(rèn)證。而針對(duì)臨床數(shù)據(jù)不足的企業(yè)，WHO會(huì)有特殊要求。
據(jù)了解，WHO提出，只要企業(yè)承諾進(jìn)行額外的Ⅳ期臨床研究，就可以有條件地通過資格預(yù)審。所謂“額外臨床研究”，即是在原臨床試驗(yàn)人群以外的不同人群中，獲得的額外免疫原性和安全性數(shù)據(jù)。
企業(yè)必須針對(duì)出口產(chǎn)品進(jìn)行免疫保護(hù)期限評(píng)估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后監(jiān)測(cè)的研究。此外，還要選擇一些疫苗目標(biāo)使用國(guó)，收集PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)。
在上述評(píng)估數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，企業(yè)每年還要定期推出安全性更新報(bào)告和臨床報(bào)告（指新的或在發(fā)證/注冊(cè)時(shí)仍在進(jìn)行的）。
[重點(diǎn)二]適應(yīng)“多人份”管理需要
相比國(guó)內(nèi)上市的疫苗，用于出口的疫苗還需要適用于“多人份”管理的需要。
由于一瓶疫苗在打開之后，不只是給1名患者使用，可能會(huì)給多名患者注射，即“多人份”使用的方式，因此，如何保障疫苗安全，達(dá)到多人份使用的要求，是國(guó)內(nèi)企業(yè)在疫苗包裝上的新課題。這主要體現(xiàn)在包裝上，必須與國(guó)際接軌。
WHO要求，疫苗生產(chǎn)企業(yè)使用的西林瓶的標(biāo)簽、包裝盒、包裝箱和說明書的信息應(yīng)充分，應(yīng)包含所有相關(guān)信息的陳述。說明書應(yīng)反映產(chǎn)品屬性特征，并與說明書的樣品、WHO的政策相匹配。還可提供所有所需國(guó)家語言的版本。
對(duì)于用于國(guó)際運(yùn)輸?shù)囊呙缦洌琖HO也有明確要求。據(jù)了解，用于國(guó)際運(yùn)輸?shù)囊呙缦鋺?yīng)根據(jù)世衛(wèi)組織頒布的《疫苗國(guó)際包裝及運(yùn)輸指南》來準(zhǔn)備，并做好正確的驗(yàn)證。
具有長(zhǎng)期“多人份”疫苗管理經(jīng)驗(yàn)的WHO有一套明確的規(guī)定，可供相關(guān)企業(yè)借鑒。
首先，所有疫苗產(chǎn)品不論其包裝是否為西林瓶、安瓿或預(yù)灌封自毀型注射器，都要確保使用適當(dāng)?shù)囊呙缙勘O(jiān)控器（疫苗西林瓶監(jiān)測(cè)卡VVM）。
據(jù)了解，疫苗西林瓶監(jiān)測(cè)卡VVM是一個(gè)通過資格預(yù)審的產(chǎn)品，來自資格預(yù)審合格的供應(yīng)商（PQS），其用來指示或表明1個(gè)疫苗瓶熱暴露所累積的程度，能使衛(wèi)生工作者了解該產(chǎn)品的熱累積是否超出預(yù)先設(shè)定的限值。
其次，對(duì)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗和百白破、破傷風(fēng)內(nèi)毒素、白喉破傷風(fēng)，以及乙肝疫苗和液體制劑b型流感嗜血桿菌（Hib）這些有單人份或多人份的疫苗，在接種點(diǎn)打開后可以在最多4周內(nèi)繼續(xù)使用，但是要滿足下列所有條件：沒有超過失效日期；該疫苗保存在適當(dāng)?shù)睦滏湕l件下；疫苗瓶塞沒有被水滲入；采用無菌操作抽取疫苗；如果包裝上帶有用疫苗西林瓶監(jiān)測(cè)卡（VVM），則監(jiān)測(cè)卡指示不能到“應(yīng)丟棄”指標(biāo)點(diǎn)。
最后，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)還須注意的是，盡管疫苗會(huì)用于多人份使用，但并不意味著所有疫苗都可以使用4周，因?yàn)樾抻喓蟮恼卟粫?huì)改變所推薦的疫苗處理操作程序，即“必需復(fù)溶”，包括卡介苗、麻疹、黃熱病和一些劑型的b型流感嗜血桿菌（Hib）疫苗。一旦被復(fù)溶，這些開啟的疫苗小瓶必需在全部免疫接種工作完成后或開啟后的6小時(shí)內(nèi)丟棄。
企業(yè)要針對(duì)出口產(chǎn)品進(jìn)行免疫保護(hù)期限評(píng)估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后監(jiān)測(cè)的研究。要選擇一些疫苗目標(biāo)使用國(guó)，收集PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)。在這些研究的基礎(chǔ)上，每年定期推出安全性更新報(bào)告和臨床報(bào)告。
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